礼来、加科思、捷思英达等都在开发 Aurora激酶的潜力有多大？

• 2022-03-22 17:00:15 来源：药明康德

2022年以来，多款由中国公司开发的Aurora激酶抑制剂接连迎来新进展：3月8日，捷思英达宣布中国国家药监局药品审评中心（CDE）已受理其Aurora A激酶抑制剂的临床试验申请；2月初，君境生物的Aurora A抑制剂在中国获批临床试验；1月17日，加科思药业宣布Aurora A抑制剂获得美国FDA批准开展临床试验。这一系列进展再次引起了人们对Aurora这个抗癌潜力靶点的关注。本文中就让我们来了解下Aurora激酶与癌症的关系，以及它的开发潜力有哪些。

极光激酶与癌症

Aurora基因的发现还要从20世纪80年代末说起。当时，研究人员正在果蝇中开展实验，以寻找调节细胞周期进程的基因。经过筛选，研究人员发现了一种参与细胞周期调控的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。进一步的研究发现，当这种酶发生突变时，中心粒就不会分离，影响细胞分裂。

随后，研究人员对细胞进行了免疫荧光染色实验，发现很多编码这种蛋白酶的基因发生突变后，细胞会只有一个中心粒或是两个离得很近的中心粒，并且最后都会集中在细胞的一极。因为中心粒的位置和形态在染色状态下都和地球的极光非常相似，因此这种蛋白酶也被命名为Aurora Kinase，即极光激酶。

参考资料[1]

现在人们已经知道，Aurora激酶是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞周期的调节中起关键作用。Aurora激酶家族包括Aurora A、Aurora B和Aurora C三个成员，它们在细胞分裂中具有差异化的功能。正常情况下，Aurora A是在有丝分裂的G2/M期发挥作用，负责有丝分裂进入、中心体成熟、分离、纺锤体组装和纺锤体损伤修复。Aurora B在分裂前期至中期定位于着丝粒，并在有丝分裂过程中磷酸化组蛋白H3的丝氨酸10位。而Aurora C则在哺乳动物睾丸中特异性表达，是一种染色体分离中介蛋白，其功能与Aurora B非常相似。

然而研究发现，在乳腺癌、卵巢癌、胃癌/胃肠道癌等人类癌症中，都检测到了Aurora激酶的过度表达或扩增，而且这一异常表达还与癌症患者的预后不良有关。此外，研究人员还在一些体细胞癌症样本中检测到了Aurora激酶的突变现象，包括肺癌、结直肠癌和黑色素瘤等。

在过去的几十年里，科学家们围绕Aurora激酶开展了许多研究，以探索其在肿瘤发展中的作用机制。已有研究表明：Aurora A激酶在肿瘤细胞的整个细胞周期中均有表达，与癌细胞的增殖、上皮细胞-间充质转化（EMT）以及肿瘤干细胞的自我更新能力等有关；Aurora B激酶会促进癌细胞的细胞周期进行，并与癌细胞的存活有关；Aurora C也可能会促进肿瘤的进展，但由于它与Aurora B具有重叠和互补的功能，其具体的作用有待进一步的研究去证明。

多款候选药已进入临床研究阶段

鉴于Aurora激酶的过表达或基因扩增已经在多种癌症中被发现，这使它们成为了癌症治疗中的潜力靶点之一。在过去的几十年里，科学家们已经开发了许多Aurora激酶抑制剂，以期通过抑制Aurora激酶的表达或活性，来抑制癌细胞的生长。

根据2021年发表在Expert Opinion on Therapeutic Patents上的一篇文章，目前已有许多Aurora激酶抑制剂进入到临床试验开发阶段。这篇文章对近年来进入临床试验的Aurora激酶抑制剂进行了分析，发现它们主要包括三类：第一类是泛选择性Aurora激酶抑制剂；第二类是Aurora A选择性抑制剂；第三类是Aurora B选择性抑制剂。此外，还有一些潜在的选择性Aurora激酶抑制剂处于临床前研究阶段。

以下，我们将介绍部分正在进行临床试验的Aurora激酶抑制剂信息，仅供读者参阅（排序不分先后）。

武田（Takeda）：alisertib（MLN8237）

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

Alisertib是一款高选择性的口服Aurora A激酶抑制剂。根据ClinicalTrials.gov网站信息，alisertib登记的临床试验超过60项。目前，该药还有多项临床试验正在进行中，探索的适应症包括：联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗用于治疗Rb缺乏的头颈部鳞状细胞癌患者；联合第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗对奥希替尼耐药且携带EGFR突变的IIIB期或IV期非小细胞肺癌；alisertib单药治疗复发或进展性中枢神经系统非典型畸胎样横纹肌样肿瘤（AT/RT）和中枢外恶性横纹肌样肿瘤，或者alisertib与放化疗联合治疗新诊断的AT/RT患者。

礼来（Eli Lilly and Company）：LY3295668

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

LY3295668是一种口服、高度特异性的Aurora A激酶抑制剂。临床前研究显示：在小细胞肺癌裸鼠异种移植瘤模型中，该候选药能够显著抑制肿瘤生长，且具有良好的耐受性。目前，该药还有多项临床试验正在进行中：其中一项为1/2期临床，旨在评估LY3295668联合第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗晚期或转移性EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌的安全性、耐受性和有效性；另外两项为1期临床，探索的适应症包括复发/难治性神经母细胞瘤患者、KRAS G12C突变的晚期实体瘤。

加科思药业：JAB-2485

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

JAB-2485是加科思药业自主研发的一种高选择性小分子Aurora A抑制剂。临床前研究数据表明，JAB-2485在生化和细胞水平上具有高选择性，它对Aurora A的抑制活性比对Aurora B的抑制活性高1000多倍。JAB-2485单药或联合化疗对人神经母细胞瘤、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌均显示出良好的抗肿瘤作用。

根据加科思药业官网信息，该公司拟开发JAB-2485用于多种实体瘤的治疗，包括雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌、三阴性乳腺癌、ARID1A（AT丰富结构域1A）基因突变的实体瘤和小细胞肺癌等。2022年1月，加科思药业宣布JAB-2485的新药临床试验申请获得美国FDA批准，将在美国开展针对多种晚期实体瘤的1/2a期临床试验。

捷思英达：VIC-1911

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

VIC-1911是捷思英达引进的一款新一代高选择性的Aurora A激酶抑制剂。在美国完成的1期临床单药爬坡研究显示，该候选药具有良好的安全性和耐受性。同时，该1期临床已确定了VIC-1911的2期临床的推荐剂量（RP2D）。3月8日，捷思英达宣布CDE已受理VIC-1911针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验申请，该研究旨在评估VIC-1911与奥希替尼联合治疗对第三代EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效。

君境生物：WJ05129片

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

君境生物由君实生物与微境生物共同投资成立。WJ05129是一种在研的口服小分子Aurora A抑制剂，已在中国获批临床试验，针对的适应症为目前没有有效治疗手段的晚期癌症。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，君境生物正在局部晚期或转移性恶性实体瘤患者中开展一项1/2期临床试验，以评估WJ05129口服给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和初步有效性。

药捷安康：TT00420

作用机制：FGFR、Aurora A/B等多靶点激酶抑制剂

TT00420是药捷安康开发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它对FGFR、Aurora A/B、JAK1/2、VEGFR、CSF1R等均具有抑制作用，现处于2期临床阶段。根据药捷安康官网资料，该公司拟开发TT00420用于治疗耐药性、复发性或难治性肿瘤。目前，药捷安康正在开展多项临床试验，以评估TT00420单药或者与抗PD-L1单抗、化疗联合治疗胆管癌、三阴性乳腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌等肿瘤的疗效和安全性。2021年10月，该药获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗没有标准治疗选择的胆管癌患者。

微芯生物：西奥罗尼

作用机制：Aurora B、VEGFR等多靶点激酶抑制剂

西奥罗尼（chiauranib、CS2164）是微芯生物研发的一款新型多靶点抑制剂，可作用于Aurora B、VEGFR、PDGFR、c-Kit和CSF1R多个靶点。根据微芯生物官网资料，该药可同时通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂和调节肿瘤微环境三个通路发挥综合的抗肿瘤作用，具有良好的动物药效活性和安全性。在中国，微芯生物正在开展西奥罗尼治疗小细胞肺癌、卵巢癌的关键性3期临床试验以及其治疗三阴性乳腺癌的2期临床，其中西奥罗尼治疗小细胞肺癌、卵巢癌的申请已被纳入突破性治疗品种。在美国，FDA已批准西奥罗尼开展治疗小细胞肺癌的1b/2期临床试验，并授予其针对该适应症的孤儿药资格。

除了上述候选药物，还有一些其它的Aurora激酶抑制剂也在开发之中，限于篇幅，本文不再一一介绍。根据Expert Opinion on Therapeutic Patents上发表的一篇综述，开发针对包括Aurora激酶在内的多靶点激酶抑制剂和探索Aurora激酶抑制剂与其它药物的联合治疗效果已成为该领域的主要研究趋势之一，这点从上述药物正在开展的临床研究中可见一斑。

总体而言，大部分Aurora激酶抑制剂尚处于早期的研究阶段，Aurora激酶抑制剂的开发潜力还需要更多的临床试验数据来验证。希望随着研究的进行，Aurora激酶抑制剂研究领域可以取得更多的进展和突破，早日为癌症患者带来新的治疗选择。

参考资料：

[1]David M. Glover, Mark H. Leibowitz, et al.（1995）.Mutations in aurora Prevent Centrosome Separation Leading to the Formation of Monopolar Spindles. Cell. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90374-7

[2] Xue-Li Jing ,Shi-Wu Chen. (2021).Aurora kinase inhibitors: a patent review(2014-2020). Expert Opinion on Therapeutic Patents. DOI:10.1080/13543776.2021.189002

[3] ClinicalTrials.gov. From https://clinicaltrials.gov/ct2/home

[4]微芯生物西奥罗尼. From https://www.chipscreen.com/products/616.html

[5]捷思英达Aurora抑制剂VIC-1911与奥希替尼的联用中国临床申请获受理. Mar, 08，2022，from https://mp.weixin.qq.com/s/HBvhR14id-_4EC9yjSM7Cw

[6]加科思药业Aurora A抑制剂. From http://www.jacobiopharma.com/blank2.html?introId=33

[7]君实生物自愿披露关于Aurora A抑制剂JS112获得药物临床试验批准通知书的公告.Retrieved Feb 8，2022, from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=sse&orgId=gfbj0833330&stockCode=688180&announcementId=1212320013&announcementTime=2022-02-08

原标题：礼来、加科思药业、捷思英达等都在开发，Aurora激酶的开发潜力有多大？

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标签： 临床试验 作用机制 细胞周期

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