每日热闻!ADC赛道各靶点“争奇斗艳” 国内药企积极布局

• 2022-06-21 06:00:40 来源：新浪医药新闻

根据CDE官网显示，2022年3月21日阿斯利康和第一三共共同提交了抗体药物偶联物（ADC）Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)的上市申请，不到三个月的时间（6月10日），中国国家药监局（NMPA）官网显示，云顶新耀引进的注射用戈沙妥珠单抗（Trodelvy）上市申请获得批准，用于治疗接受至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）成人患者。与此同时国内的药企也在加紧布局ADC治疗领域，在本文我们将盘点一下国内外ADC药物的研发进展。

ADC药物是一类通过化学接头将单克隆抗体与不同数目小分子细胞毒素（效应分子）偶联起来的药物。ADC药物分子包括抗体、linker、小分子细胞毒素三个结构模块。

(资料图)

图1 ADC药物结构和特性

ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，因此兼具两种疗法的优势。由于抗体部分可以定向作用于肿瘤部位，因此ADC与化疗药物相比具有更好的安全性，其副作用更小，另一方面，传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进某些肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用，ADC药物主要通过抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏DNA结构而发挥药效。ADC在人体中发挥作用主要通过以下5步骤：（1）ADC药物通过人体循环接近靶组织，识别抗原并结合，这就要求ADC药物具有稳定的偶联链和低疏水性；（2）ADC-抗原复合物内吞进入细胞而内化；（3）通过内体将ADC内部化，将ADC转运到早期内体，晚期内体和溶酶体，最后ADC在溶酶体中降解；（4）小分子细胞毒素释放发挥药效；（5）靶细胞凋亡、死亡。

图2 ADC药物作用机制，右上ADC主要作用机制，左下ADC的抗体成分与免疫效应细胞结合，右下ADC的抗体成分保留其活性特征干扰靶功能，抑制下游信号传导以抑制肿瘤生长

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ADC药物的发展

2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）用于成人急性髓系白血病（AML）,标志着癌症靶向治疗ADC时代的开始。

其实ADC药物的概念早在上世纪初就被Paul Enrlich提出，但是受技术限制长期停留于理论层面。上世纪末单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍。较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了Mylotarg的药效，在2010年因副作用较大一度退市，直到2017年才重新获批上市。在2000年Mylotarg获批后的十年期间全球没有新的ADC药物上市。直到2011年Seagen（原西雅图基因）的第二代ADC药物Adcetris获批，此后在2011-2018年全球共有4款ADC药物获批上市。近年来，随着制药行业在靶点研究、毒性小分子、蛋白质工程等方面的不断积累，ADC领域的创新发展加速。2019年以来ADC药物迎来密集获批，累计共有9款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。

图3 过去一个世纪以来ADC药物开发和批准的重要事件

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目前全球已有14款ADC药物获批上市

截止Trodelvy在中国获批，全球已经有14款ADC药物上市，7款用于治疗血液肿瘤，7款用于治疗实体瘤，其中有5款在中国上市，分别是罗氏的Kadcyla，Seagen/武田制药的Adcetris，辉瑞的Besponsa，吉利德的Trodelvy，还有本土企业荣昌生物的RC48。由于ADC药物目前主要适用于后线疗法，以期为患者带来更多的治疗选择和延长生存期，所以大部分的药物是通过加速审评审批政策上市。全球ADC药物的整体市场在2021年已经超过了50亿美元。从产业布局上来看，国外企业由于起步较早，因此ADC研发管线较为丰富，国内的荣昌生物和科伦博泰核心产品都实现了高额的授权合作。

表1已获批上市的ADC药物

Enhertu关键临床结果：根据发表在NEJM的研究显示（DESTINY-Breast03），Enhertu vs Kadcyla 的12个月 PFS 率为75.8% vs 34.1%；12个月OS率为 94.1% vs 85.9%；Enhertu vs Kadcyla 的ORR为79.7% vs 34.2%，可见Enhertu在头对头研究中展现出远超 Kadcyla 的疗效。在今年的ASCO上阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-Breast04的临床数据，用于治疗HER 2低表达的不可切除或转移性乳腺癌。试验结果显示，相较于化疗Enhertu将HER+/HER-转移性乳腺癌的疾病进展或死亡的风险降低了49%（9.9m vs 5.1m），HER-阴性患者（n=58）的研究结果显示Enhertu组和化疗组mPFS分别为8.5 m vs 2.9m，mOS在Enhertu组和化疗组分别为18.2m vs 8.3m。Enhertu也成为首个在Her2-low的人群中做出生存优势的HER2靶向治疗，这有望重新定义Her2-low 乳腺癌治疗。

Trodelvy关键临床结果：TNBC目前主要采取化疗治疗，响应率低，响应时间短，毒作用大，Trodelvy对转移性TNBC患者展示出良好的治疗效果，ASCENT研究纳入了468名无脑转移的复发难治性TNBC患者（Trodelvy，n=235;化疗，n=233），至少接受过两线以上化疗治疗。两组患者在接受Trodelvy治疗或化疗后，ORR为35% vs 5%，中位PFS为5.6个月 vs 1.7个月，中位OS为12.1个月 vs 6.7个月，其治疗效果显著优于化疗对照组。

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ADC各靶点竞争激烈：HER2内卷最严重，

中国企业布局最积极

在全球以企业主导的ADC药物临床研发共约350项，其中中国公司约166项，占比约为47%，全球在研ADC药物的靶点前三分别为HER2、TROP2和CLDN18.2。HER2是目前全球ADC药物开发的头号靶点，全球有接近50款已上市或在研的靶向 HER2的ADC药物，其中有3款已经获批上市，在国内市场，HER2同样是ADC研发的头号靶点，Claudin-18.2、Trop-2等靶点的竞争亦非常激烈，从研发进度上来看目前国内的企业研发的ADC药物多数处于早期研究，进展较快的集中于HER2和TROP2等靶点。

图4全球和中国ADC药物临床阶段各靶点占比

表2国内TORP2 ADC布局情况

SKB264是目前最有希望成为国产首款上市的TROP2 ADC药物，SKB264为科伦博泰拥有自主知识产权的靶向Trop2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成的抗体-偶联药物。在2021年ESMO大会上科伦博泰公布的数据显示，对18例实体瘤患者给予2.4-6mg/kg的SKB-264，在17例纳入检查的患者中均表现出一定的疗效，总体ORR为35.3%。

2022年4月12日，科伦药业控股子公司科伦博泰发布公告称其开发的创新药物SKB264联合或不联合KL-A167(PD-L1单抗)一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者获准进入II期临床阶段。

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ADC研发适应症以肿瘤领域为主

全球ADC药物主要集中在肿瘤领域，占比约为97%，中国ADC药物均为肿瘤领域。全球在研ADC药物的适应症前三分别为乳腺癌、肺癌、胃癌。中国重点布局的适应症也是这三种，只是胃癌管线稍多于肺癌，但是总体上中外重点布局的适应症具有较高的一致性。

图5全球ADC研发适应症分布

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ADC药物的研发生产壁垒

从药物发展历史来看，技术平台的迭代造就了ADC药物治疗效果和市场竞争力的升级。以辉瑞的Mylotarg为代表的第一代ADC存在脱靶毒性高、药物异质性高的缺点，未能取得良好的销售回报。基于Seagen和Immunogen技术的第二代ADC，如Adcetris和Kadcyla，目前的年销售额已经超过10亿美元。

第一三共使用专利性Dxd平台所开发的药物Enhertu取得了卓越的临床效果，未来有望成长为新的重磅品种。技术平台是ADC药物研发的首要壁垒，毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药物最终的临床效果有重大影响。例如，毒性过低会限制药物的临床有效性；疏水性过强的毒素会导致ADC分子发生聚集，提高成药难度；均一性、可控性较差的偶联反应会导致ADC药物异质性过高，降低临床有效性；稳定性差的连接子会增大脱靶毒性，带来较大的安全性风险。

表3 ADC药物设计原则

ADC药物的CMC工艺开发难度高，ADC药物除需要针对抗体和毒素各自进行单独的工艺开发外，还需就偶联反应进行特殊的工艺开发。例如，在利用还原半胱氨酸生成的巯基进行偶联时，需要进行相应的工艺开发以确定还原剂的最优剂量、反应温度等因素。另一方面，各组件的物理、化学性质与药物的关键质量属性互相影响，因此工艺开发受到的制约更多。例如小分子毒素的亲水性、偶联的氨基酸位点均会影响药物的载药分布及DAR（药物/抗体比率）值。

总之，今年的ASCO大会上有多款ADC药物更新了研究动态，Trodelvy开拓了靶向Trop-2的疗法，为晚期TNBC患者提供了新的治疗选择，Enhertu有望重新定义Her2-low乳腺癌治疗，第一三共DXd ADC技术平台很好的平衡了ADC药物疗效和毒性间的矛盾， ADC领域的研究方兴未艾，相信ADC药物在未来具有巨大的发展潜力。

参考资料：

1.Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy.

2.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.

Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.

3.东吴证券和西南证券

标签： 细胞毒素 阿斯利康

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